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代谢酶在胶质母细胞瘤中的保护作用暴露

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代谢酶在胶质母细胞瘤中的保护作用暴露

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德克萨斯州大学和群星癌症中心的研究人员发现了胶质母细胞瘤(GBM)中代谢酶中链酰基-CoA脱氢酶(MCAD)的新功能。MCAD防止有毒的脂质积聚,除了其在能量生产中的正常作用外,靶向MCAD是否明确地导致癌细胞中的不可逆损伤和细胞死亡。

这项研究今天发表了癌症发现,中国癌症研究协会杂志。临床前调查结果揭示了GBM中新陈代谢的重要性新了解,并支持MCAD抑制剂作为一种新型治疗策略的发展。研究人员目前正在努力开发针对酶的有针对性的疗法。

“随着新陈代谢的改变是胶质母细胞瘤的关键特征,我们希望更好地了解这些过程,并鉴定可能对患者产生真正影响的治疗目标,”基因组医学的教练博士学位。“我们发现胶质母细胞瘤细胞依赖于MCAD来解毒和保护自己免受脂肪酸代谢的毒性副产物的积累。抑制MCAD似乎既有有效又具体杀死胶质母细胞瘤细胞。”

为了发现GBM生存期关键的代谢基因,研究小组在独特的临床前模型系统中进行了功能基因组屏幕,允许体内使用患者衍生的GBM细胞进行研究。在该模型中分析330代谢基因后,他们发现参与脂肪酸代谢的几种酶对于GBM细胞很重要。

该团队专注于MCAD,因为它是在多个GBM模型中识别的,并且在GBM细胞中发现相对于正常脑组织。深入研究确定,GBM细胞中阻断MCAD导致由脂肪酸的有毒累积引起的严重线粒体衰竭,这通常由MCAD降解。

这导致灾难性和不可逆转的级联事件从中,GBM细胞无法恢复,解释了高级作者Andrea Vale,M.D.,基因组医学助理教授。

“似乎这种酶的下调触发了一系列不可逆的事件,并且细胞从内部中毒,”Viale说。“通常,肿瘤细胞能够随着时间的推移适应治疗,但是,根据我们的观察,我们认为这些细胞对MCAD枯竭产生抵抗力是非常困难的。”

虽然阻止MCAD似乎对GBM细胞的存活是有害的,但研究小组反复发现大脑中的正常细胞不受酶丧失的影响,表明靶向MCAD可以在仅杀死癌细胞中选择性。支持这种观察是,由于MCAD缺陷出生的儿童和动物能够与饮食改变通常居住。

"It has become clear that MCAD is a key vulnerability unique to glioblastoma, providing us a novel therapeutic window that may eliminate cancer cells while sparing normal cells," said senior author Giulio Draetta, M.D., Ph.D., chief scientific officer and professor of Genomic Medicine. "We are looking for discoveries that will have significant benefits to our patients, and so we are encouraged by the potential of these findings. We are actively working to develop targeted therapies that we hope will one day provide an effective option for patients."

该研究团队表征了MCAD蛋白的三维结构,其具有设计用于阻断酶活性的新型小分子。由于发现有前途的毒品候选人,研究人员将与MD Anderson的治疗方法进行合作,以研究这些药物并向临床试验推进它们。

参考:Puca F,Yu F,Bartolacci C,等。中链酰基辅酶脱氢酶免受胶质母细胞瘤中的脂质过氧化的线粒体。癌症讨论。2021. DOI:10.1158 / 2159-8290.cd-20-1437

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