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细胞挤出“触发器”可以防止癌症

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细胞挤出“触发器”可以防止癌症

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对于所有动物,消除一些细胞是胚胎发育的必要部分。活细胞在成熟组织中也自然脱落;例如,肠道的衬里每隔几天越过。

一种方式使生物体摆脱不需要的细胞是通过称为挤出的过程,使得允许细胞被挤出一层组织而不会破坏留下的细胞层。麻省理工学院生物学家现在发现,当细胞在细胞分裂期间不能复制其DNA时,触发该过程。

研究人员发现了蠕虫C.秀丽隐杆线的这种机制,他们表明相同的过程可以由哺乳动物细胞驱动;他们认为挤出可以作为身体消除癌症或癌前细胞的一种方法。

“细胞挤出是生物体使用的细胞消除机制,与海绵,昆虫和人类一样多样化,”MIT麦戈尔恩脑研究所麦戈尔恩研究所的成员,罗伯特霍尔维茨(MIT)的大卫H.Koch教授H. Rocert Horvitz。科赫综合癌症研究所,霍华德休斯医学院调查员,以及研究的高级作者。“发现挤出的发现是由于DNA复制的失败而导致的是出乎意料的,并提供了一种思考和可能干预某些疾病,特别是癌症的新方法。”

MIT Postdoc Vivek Dwivedi是本文的主要作者,今天出现在自然界。本文的其他作者是国王大学伦敦研究员Carlos Pardo-Pastor,麻省理工学院研究专家Rita Droste,MIT Postdoc Ji Na Kong,MIT研究生Nolan Tucker,Novartis Scientics和前麻省理工学院丹尼尔·丹宁和伦敦国王学院伦敦生物学教授Jody Rosenblatt。

卡在细胞周期中


在20世纪80年代,Horvitz是第一个分析一种叫做细胞凋亡的程序性细胞自杀的科学家之一,该生物用来消除不再需要的细胞。他使用C. Elegans的发现,这是一个含有959个细胞的微小线虫。每个细胞的发育谱系是已知的,并且每次胚胎发育遵循相同的模式。在整个发育过程中,产生1,090个细胞,131个细胞通过细胞凋亡进行编程的细胞自杀。

Horvitz的实验室后来表明,如果蠕虫被遗传突变,以便它们不能通过细胞凋亡消除细胞,因此将通过细胞挤出消除其中一些131个细胞,这似乎能够作为凋亡的备用机制。然而,这种挤出过程如何被触发,仍然是一个谜。

为了解开这种神秘,dwivedi在11,000多个秀丽隐杆线虫基因上进行了大规模的屏幕。一个接一个,他和他的同事击倒了蠕虫中每个基因的表达,无法进行细胞凋亡。该屏幕允许它们识别在开发过程中对电池挤出的转向关键的基因。

对于研究人员的惊喜,根据需要对挤出必要的许多基因涉及细胞分裂循环。这些基因在细胞循环的第一步期间主要是活性的,这涉及启动细胞分裂循环并复制细胞的DNA。

进一步的实验表明,最终挤出的细胞最初进入细胞周期并开始复制其DNA。然而,它们似乎卡住了在这个阶段,导致它们被挤出。

最终被挤出的大多数细胞异常小,并且由不等细胞分裂产生,导致一个大女儿细胞和一个更小的细胞。研究人员表明,如果它们干扰控制该过程的基因,使得两个子细胞更接近相同的尺寸,通常将挤出的细胞能够成功完成细胞周期并没有挤出。

研究人员还表明,非常小的细胞完成细胞周期的失败源于复制DNA所需的蛋白质和DNA构建块的短缺。在其他关键蛋白中,细胞可能不具有足够的酶,称为LRR-1,这对于DNA复制至关重要。当DNA复制档位时,负责检测复制应力的蛋白质通过灭活称为CDK1的蛋白质快速停止细胞分裂。CDK1还控制细胞粘附,因此研究人员假设当CDK1关闭时,细胞失去了粘性和分离,导致挤出。

癌症保护


Horvitz的实验室随后与Rosenblatt带领的国王大学伦敦的研究人员合作,调查哺乳动物细胞是否可以使用相同的机制。在哺乳动物中,细胞挤出在替换肠道,肺等器官和其他器官的衬里起着重要作用。

研究人员使用称为羟基脲的化学物质在细胞培养中生长的犬肾细胞中诱导DNA复制应激。治疗挤出速率,研究人员发现,挤出细胞使其进入细胞周期的相位,其中在挤出之前复制DNA。他们还表明,在哺乳动物细胞中,众所周知的癌症抑制P53参与引发经历复制应力的细胞的挤出。

Dwivedi说,这表明除了其它癌症保护作用,P53还可以帮助消除癌症或癌前细胞来消除癌症或癌前细胞。

“复制应力是癌细胞或癌细胞的细胞特征之一。这发现的表明是挤出经历复制应力的细胞可能是肿瘤抑制机制,”他说。

细胞挤出在这么多动物中,从海绵到哺乳动物看,导致研究人员假设它可能已经进化为非常早期的细胞消除形式,后者通过涉及细胞凋亡的编程的细胞自杀。

“这种小区消除机制仅取决于细胞周期,”Dwivedi说。“它不需要任何特殊的机器,如这种特殊机器需要凋亡,以消除这些细胞,因此我们提出的是这可能是一种原始的细胞消除形式。这意味着它可能是细胞的第一种方法之一消除以存在,因为它取决于有机体用来产生更多细胞的过程。“

参考:dwivedi vk,pardo-pastor c,droste r等人。通过挤出来促进细胞消除的复制应激。自然2021. DOI:10.1038 / s41586-021-03526-y

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